Samenvatting: Onderzoekers hebben organoïden van menselijke hersenen gekweekt die microglia bevatten, de cellen van het immuunsysteem van de hersenen. Met deze organoïden kunnen onderzoekers bestuderen hoe microglia zich ontwikkelen en functioneren in een meer realistische omgeving dan eerdere modellen.
De onderzoekers ontdekten dat microglia worden beïnvloed door de omgeving waarin ze groeien en een rol spelen bij zowel ontwikkeling als ziekte. Hun bevindingen kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor neurologische aandoeningen.
Basiselementen:
- Microglia zijn verantwoordelijk voor het verwijderen van celafval en ziekteverwekkers en spelen ook een rol bij neuroprotectie.
- De onderzoekers ontdekten dat microglia van mensen met een autismespectrumstoornis reactiever waren op schade of indringers.
- De onderzoekers hopen dat hun bevindingen zullen leiden tot nieuwe behandelingen voor neurologische aandoeningen zoals autismespectrumstoornis en de ziekte van Alzheimer.
Bron: Salk Instituut
Op het kruispunt van het menselijke immuunsysteem en de hersenen bevinden zich microglia, gespecialiseerde immuuncellen van de hersenen die een cruciale rol spelen bij ontwikkeling en ziekte. Hoewel het belang van microglia onmiskenbaar is, blijft het modelleren en bestuderen ervan een moeilijke taak.
In tegenstelling tot sommige menselijke cellen die buiten het lichaam of in niet-menselijke modellen kunnen worden bestudeerd, zijn menselijke microglia moeilijk te bestuderen wanneer ze uit de menselijke hersenachtige omgeving worden verwijderd.
Om dit obstakel te overwinnen, ontwikkelden Salk-wetenschappers een organoïdemodel – een driedimensionale verzameling cellen die de kenmerken van menselijke weefsels nabootst. Met dit model kunnen onderzoekers voor het eerst de menselijke microgliale ontwikkeling en functie bestuderen in levend, van mensen afkomstig weefsel.
Bovendien onderzochten de wetenschappers van de patiënt afkomstige microglia van kinderen met een macrocefale autismespectrumstoornis (een aandoening waarbij de hoofdomtrek van het kind groter is dan 97 procent van andere baby’s) om te bepalen of de omgeving van de hersenen de ontwikkeling van meer reactieve microglia beïnvloedt.
De bevindingen, gepubliceerd in Cel op 11 mei 2023, benadrukken het belang van de interactie van immuuncellen en de hersenen en verbeteren het begrip van neurodegeneratieve en ontwikkelingsziekten zoals autismespectrumstoornis en de ziekte van Alzheimer.
“Buiten de hersenomgeving verliezen microglia bijna alle functie en betekenis”, zegt professor Rusty Gage, senior auteur en houder van de Vi en John Alder Chair in Age-Based Neurodegeneratieve Disease Research.
“We wisten dat als we een manier zouden vinden om de omgeving van het menselijk brein in een organel te reproduceren om menselijke microglia te bestuderen, we eindelijk een hulpmiddel zouden hebben om te onderzoeken hoe het gezonde en zieke brein microglia beïnvloedt en, omgekeerd, hoe gezonde en zieke microglia tasten de hersenen aan.”
Organoïden, die ongeveer 10 jaar geleden opkwamen, zijn een wijdverspreid hulpmiddel geworden om de kloof tussen cel- en mensstudies te overbruggen. Organoïden kunnen menselijke groei en orgaanvorming beter nabootsen dan andere laboratoriumsystemen, waardoor onderzoekers kunnen bestuderen hoe medicijnen of ziekten menselijke cellen beïnvloeden in een meer realistische omgeving.
Hersenorganoïden worden meestal gekweekt in kweekschalen, maar organoïden zijn structureel en functioneel beperkt door het ontbreken van bloedvaten, korte overlevingstijd en het onvermogen om verschillende celtypen (zoals microglia) in stand te houden.
“Om een organoïde model van de hersenen te maken dat volwassen microglia bevat en ons in staat stelt ze te onderzoeken, hebben we een nieuwe transplantatietechniek gebruikt om een menselijke hersenachtige omgeving te creëren”, zegt co-eerste auteur Abed Mansour, een voormalig postdoctoraal onderzoeker in Gage’s laboratorium en nu een assistent-professor aan de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem.
“Dus we konden eindelijk een organoïde van het menselijk brein maken die alle noodzakelijke kenmerken had om de ontwikkeling, het gedrag en de functie van menselijke microglia te orkestreren.”
In tegenstelling tot eerdere modellen creëerden de onderzoekers een organoïde van het menselijk brein met microglia En een omgeving die lijkt op het menselijk brein, waardoor ze uiteindelijk omgevingsinvloeden op microglia tijdens de hersenontwikkeling konden onderzoeken.
Ze ontdekten dat een kenmerkend eiwit genaamd SALL1 al na elf weken in ontwikkeling verscheen en diende om de identiteit van microglia te bevestigen en de volwassen functie te bevorderen. Bovendien ontdekten ze dat factoren die verband houden met de hersenomgeving, zoals de eiwitten TMEM119 en P2RY12, essentieel waren voor de microgliale functie.
“Het creëren van een menselijk hersenmodel dat de omgeving van het menselijk brein effectief kan reproduceren, is erg opwindend”, zegt universitair hoofddocent Axel Nimmerjahn, een andere auteur van de studie.
“Met dit model kunnen we eindelijk onderzoeken hoe menselijke microglia functioneren in de menselijke hersenomgeving.”
Naarmate het team meer leerde over microglia, werd het belang van de relatie tussen de hersenomgeving en microglia duidelijk, vooral in ziektescenario’s.
Het lab keek eerder naar neuronen van mensen met een autismespectrumstoornis en ontdekte dat hun neuronen sneller groeiden en complexere vertakkingen hadden dan hun neurotypische tegenhangers.
Met het nieuwe organelmodel kon het team zich afvragen of deze neuronale verschillen de hersenomgeving veranderden en de ontwikkeling van microglia beïnvloedden.
Om dit te doen, vergeleken ze microglia afkomstig van huidmonsters van drie personen met een macrocefale autismespectrumstoornis versus drie neurotypische personen met macrocefalie.
De onderzoekers ontdekten dat mensen met een autismespectrumstoornis de neuronale verschillen vertoonden die het team eerder had opgemerkt, en dat microglia werden beïnvloed door deze verschillen in hun ontwikkelingsomgeving.
Vanwege deze neuron-afhankelijke omgevingsverandering, werden microglia reactiever op schade of indringers – een bevinding die de hersenontsteking kan verklaren die wordt waargenomen bij sommige mensen met een autismespectrumstoornis.
Aangezien dit een voorstudie was met een kleine steekproefomvang, is het team van plan om in de toekomst meer microglia van andere individuen te onderzoeken om hun bevindingen te verifiëren. Ze willen ook hun onderzoek uitbreiden om andere ontwikkelings- en neurodegeneratieve ziekten te bestuderen om te zien hoe microglia bijdragen aan het begin van de ziekte.
“In plaats van het brein te deconstrueren, besloten we het zelf te bouwen”, zegt co-eerste auteur Simon Schafer, een voormalig postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Gage en nu assistent-professor aan de Technische Universiteit van München.
“Door ons eigen hersenmodel te bouwen, kunnen we van onderaf werken en oplossingen zien die van bovenaf onmogelijk te zien zijn. We staan te popelen om ons model verder te verfijnen en de relatie tussen de hersenen en het immuunsysteem te ontrafelen.”
Andere auteurs zijn Monique Pena, Saeed Ghassemzadeh, Lisa Mitchell, Amanda Mar, Daphne Quang, Sarah Stumpf en Clara Baek van het Salk Institute. Johannes CM Schlachetzki, Addison J. Lana en Christopher K. Glass van UC San Diego. Irene Santisteban van de Technische Universiteit van München. en Raghad Zaghal van de Hebreeuwse Universiteit van Jeruzalem.
Financiering: Het werk werd ondersteund door de National Institutes of Health (R01 AG056306, R01 AG057706, R01 AG056511, R01 AG061060, R01 NS108034, U19 NS123719, NCI CCSG: P3014301 American) Art Association en Paul G. Allen Frontiers Group (subsidie 19PABHI3461 000 0), de Brain and Behaviour Research Foundation (27685 en 30421), de German Research Foundation (500300695), de Milky Way Research Foundation, Annette C. Merle-Smith en de Robert and Mary Jane Engman Foundation, de European Molecular Biology Organization (ALTF 1214- 2014), het Human Frontier Science Program (LT001074/2015), de European Research Council, de Chapman Foundation, de JBP Foundation en de Helmsley Charitable Trust.
Over dit neurowetenschappelijk onderzoeksnieuws
Auteur: Salk-communicatie
Bron: Salk Instituut
Contact: Salk Communications – Salk Instituut
Afbeelding: Afbeelding gecrediteerd aan Neuroscience News
Originele onderzoek: Vrije toegang.
“Een in vivo neuro-immuun organelmodel voor het bestuderen van fenotypes van menselijke microglia” door Rusty Gage et al. Cel
Abstract
Een in vivo neuro-immuun organoïde model om fenotypes van menselijke microglia te bestuderen
Betere tijden
- Xenogetransplanteerde hersenorganoïden als in leven platform voor de studie van menselijke microglia (hMG’s)
- hMG’s verwerven mensspecifieke transcriptionele handtekeningen en veronderstellen in vivo-achtige identiteiten
- hMG’s zijn betrokken bij het bewaken van de menselijke hersenomgeving en het reageren op verstoringen
- Een patiënt-afgeleid model onthult een immuunrespons veroorzaakt door de hersenomgeving bij autisme
Samenvatting
Microglia zijn gespecialiseerde macrofagen in de hersenen die een cruciale rol spelen bij de ontwikkeling van de hersenen, homeostase en ziekte. Tot nu toe was het vermogen om de interacties tussen de menselijke hersenomgeving en microglia te modelleren echter zeer beperkt.
Om deze beperkingen te overwinnen, ontwikkelden we een in leven xenotransplantaatbenadering waarmee we functioneel volwassen menselijke microglia (hMG’s) kunnen bestuderen die werken binnen een fysiologisch relevant, gevasculariseerd immunocompetent menselijk hersenorganoïde (iHBO) -model.
Onze gegevens laten zien dat hMG-organellen mensspecifieke transcriptionele handtekeningen krijgen die sterk lijken op in leven obligaties. In vivo Beeldvorming met twee fotonen onthult dat hMG’s actief deelnemen aan het bewaken van de menselijke hersenomgeving, reageren op lokaal letsel en reageren op systemische ontstekingssignalen.
Ten slotte tonen we aan dat de hier ontwikkelde getransplanteerde iHBO’s de ongekende mogelijkheid bieden om de functionele fenotypes van menselijke microglia in gezondheid en ziekte te bestuderen en experimenteel bewijs te leveren voor een immuunrespons veroorzaakt door de hersenomgeving in een specifiek model van autisme met macrocefalie.
