Een studie uitgevoerd door wetenschappers van de University of Utah Health heeft de belangrijke rol onthuld van microglia, een klein celtype in de hersenen, bij het beheersen van stressgerelateerd gedrag. Uit de studie bleek dat bepaalde populaties van microglia angst en obsessief-compulsieve spectrumstoornis (OCSD) gedrag kunnen veroorzaken, terwijl andere deze remmen. Dit baanbrekende onderzoek daagt de eerdere overtuiging uit dat neuronen, het dominante type hersencel, de enige controllers van gedrag zijn.
Wetenschappers van de Universiteit van Utah hebben de sleutelrol ontdekt van microglia, een minder belangrijk type hersencel, bij het beheersen van het gedrag van angst en obsessief-compulsieve spectrumstoornis (OCSD). Door specifieke populaties microglia te stimuleren, konden de onderzoekers dit gedrag bij muizen activeren of remmen. Dit nieuwe inzicht daagt de overtuiging uit dat neuronen de enige controllers van gedrag zijn en biedt een veelbelovende weg voor anti-angsttherapieën.
De pandemie en de gevolgen ervan hebben stress naar een nieuw niveau getild. Maar de oorzaken van angstgerelateerde aandoeningen, waaronder obsessief-compulsieve spectrumstoornis (OCSD), zijn nog steeds onduidelijk. In een nieuwe studie hebben wetenschappers van de University of Utah Health informatie ontdekt over het belang van een klein celtype in de hersenen – microglia – bij het beheersen van stressgerelateerd gedrag bij laboratoriummuizen. Traditioneel wordt gedacht dat neuronen, het dominante type hersencel, gedrag sturen.
De onderzoekers toonden aan dat, net als knoppen op een gamecontroller, specifieke populaties van microglia angst en OCSD-gedrag activeren, terwijl andere deze verminderen. Bovendien communiceren microglia met neuronen om gedrag te induceren. De bevindingen werden gepubliceerd in het tijdschrift Moleculaire psychiatriezou uiteindelijk kunnen leiden tot nieuwe benaderingen voor gerichte therapieën.
Gezondheidswetenschappers van de Universiteit van Utah hebben informatie ontdekt over het belang van een secundair celtype in de hersenen – microglia – bij het beheersen van stressgerelateerd gedrag. De bevindingen kunnen leiden tot nieuwe benaderingen voor gerichte therapieën. Credits: Charlie Ehlert, Universiteit van Utah Health
“Een beetje stress is goed”, zegt Nobelprijswinnaar Mario Capecchi, Ph.D., hoogleraar menselijke genetica aan de Spencer Fox Eccles School of Medicine aan de Universiteit van Utah en senior auteur van de studie. “Angst motiveert ons, duwt ons en geeft ons een extra zetje dat zegt: ‘Ik kan het.’ Maar we worden overweldigd door een grote angst. We raken mentaal verlamd, het hart klopt sneller, we zweten en er ontstaat verwarring in onze geest.”
“Dit werk is uniek en heeft het huidige dogma over de rol van microglia-functie in de hersenen uitgedaagd.”
Nieuw geïdentificeerde mechanismen kunnen belangrijk zijn bij het handhaven van gedrag binnen het gezonde bereik onder normale omstandigheden. Onder pathologische omstandigheden kunnen de mechanismen leiden tot gedrag dat slopend wordt, zegt Capecchi.
“Dit werk is uniek en heeft het huidige dogma over de rol van microglia-functie in de hersenen uitgedaagd”, zegt Naveen Nagajaran, Ph.D, een geneticus en neurowetenschapper bij U of U Health en hoofdauteur van de studie.
Microglia-manipulatie
Muizen met OCSD-achtig gedrag kunnen het niet laten om zichzelf te verzorgen. Ze likken hun lichaam zo vaak dat hun vacht loslaat en ze een opgeblazen gevoel krijgen. Eerder ontdekte het team van Capecchi dat een mutatie in een gen genaamd Hoxb8 ervoor zorgde dat muizen tekenen van chronische stress vertoonden en zichzelf te veel verzorgden. Onverwacht ontdekten ze dat de bron van dit gedrag een soort immuuncel was, microglia genaamd. Microglia, die slechts 10% van de cellen in de hersenen vertegenwoordigen, werd beschouwd als de “vuilnisverzamelaars” van de hersenen die dode neuronen – de meest voorkomende hersencel – en abnormaal gevormde eiwitten verwijderden. Hun ontdekkingen waren ook een van de eersten die onthulden dat microglia Hoxb8 belangrijk was voor het beheersen van gedrag door te communiceren met specifieke neuronale circuits.
Distinguished Professor Mario Capecchi, Ph.D. en Naveen Nagajaran, Ph.D., Universiteit van Utah. Credits: Charlie Ehlert, Universiteit van Utah Health
Maar hoe microglia deze taken volbracht, bleef een mysterie. Om meer te weten te komen, wendde Nagajaran zich tot optogenetica, een techniek die laserlicht en genetische manipulatie combineert. Net als bij het spelen van een videogame gebruikte hij de laser om specifieke populaties microglia in de hersenen te stimuleren.
Tot verbazing van de onderzoekers konden ze met een druk op de knop stressgerelateerd gedrag activeren. Toen ze de laser gebruikten om een subpopulatie, de Hoxb8 microglia, te stimuleren, werden de muizen onrustiger. Toen de laser Hoxb8-microglia in andere delen van de hersenen activeerde, verzorgden de muizen zichzelf. Het richten van Hoxb8 microglia op een andere locatie had meerdere effecten: de angst van de muizen nam toe, ze verzorgden zichzelf en verstijfden, een teken van angst. Telkens wanneer de wetenschappers de laser uitzetten, stopte het gedrag.
“Het was een grote verrassing voor ons”, zegt Nagarajan. “Er wordt conventioneel aangenomen dat alleen neuronen gedrag kunnen genereren. De huidige bevindingen werpen licht op een tweede manier waarop de hersenen gedrag genereren met behulp van microglia.” Het stimuleren van de microglia met de laser zorgde er zelfs voor dat de neuronen die ernaast zaten feller vuren, wat suggereert dat de twee soorten cellen met elkaar communiceren om verschillend gedrag aan te sturen.
Distinguished Professor Mario Capecchi, Ph.D. en Naveen Nagajaran, Ph.D., Universiteit van Utah. Credits: Charlie Ehlert, Universiteit van Utah Health
Verdere experimenten onthulden nog een andere controlelaag van een microglia-populatie die Hoxb8 niet tot expressie brengt. Stimulatie van “non-Hoxb8” en Hoxb8 microglia voorkwam tegelijkertijd het begin van angst en OCSD-achtig gedrag. Deze resultaten suggereren dat de twee microglia-populaties werken als zowel een rem als een versneller. Ze houden elkaar onder normale omstandigheden in evenwicht en veroorzaken een ziektetoestand wanneer de signalen uit balans zijn.
Onderzoek toont aan dat de locatie en het type microglia twee kenmerken zijn die belangrijk lijken te zijn bij het verbeteren van angst en OCSD-gedrag. Van daaruit communiceren microglia met specifieke neuronen en neurale circuits die uiteindelijk het gedrag sturen, zegt Capecchi. “We willen meer leren over de tweerichtingscommunicatie tussen neuronen en microglia”, zegt hij. “We willen weten wat hiervoor verantwoordelijk is.” Het definiëren van deze interacties bij muizen zou kunnen leiden tot therapeutische doelen voor het beheersen van overmatige angst bij patiënten.
Citaat: “Optogenetische stimulatie van muis Hoxb8 in specifieke hersengebieden veroorzaakt angst, verzorging of beide” door Naveen Nagarajan en Mario R. Capecchi, 10 april 2023 Moleculaire psychiatrie.
DOI: 10.1038/s41380-023-02019-w
