Samenvatting: Onderzoekers hebben nieuwe inzichten ontdekt in de genetische mechanismen achter bipolaire stoornis (BD).
Het team concentreerde zich op mozaïekvarianten – nieuwe mutaties die optreden tijdens ontwikkelingsstadia. Ze ontdekten dat deelnemers met BD mozaïekvarianten hadden die verrijkt waren met genen die verband houden met ontwikkelingsstoornissen en autismespectrumstoornis.
Bovendien werden significante heteroplasmatische mutaties in mitochondriale tRNA-genen gevonden bij BD-deelnemers.
Basiselementen:
- Onderzoekers voerden een nieuwe studie uit waarin de relatie tussen mozaïekvarianten en het risico op een bipolaire stoornis (BD) werd onderzocht.
- Uit de studie bleek dat BD-patiënten mozaïekvarianten droegen die verrijkt waren met genen die verband houden met ontwikkelingsstoornissen en autismespectrumstoornis.
- Het team identificeerde ook significante heteroplasmatische mutaties in mitochondriale tRNA-genen bij deelnemers met BD.
Bron: Juntendo-universiteit
Bipolaire stoornis (BD) is een belangrijke psychiatrische aandoening die ongeveer 1% van de mensen treft. Symptomen van BD zijn onder meer een plotseling optredende depressieve stemming met verlies van interesse afgewisseld met een manische staat van hyperactiviteit.
Het lijden van de patiënt en de maatschappelijke kosten van deze aandoening maken het gebruik van doorlopend therapeutisch management noodzakelijk. De huidige medicijnen, hoewel van vitaal belang voor BD-patiënten, zijn geen perfecte oplossingen, gezien hun mogelijke bijwerkingen en behandelingsresistentie. Dit vraagt om de ontwikkeling van betere therapieën voor BD, inclusief precisiegeneeskunde.
Een groot obstakel in dit proces ligt echter in het beperkte begrip van de onderliggende biologische mechanismen van BD, d.w.z. de pathogenese en de genetische architectuur van individuen met BD.
Verschillende studies hebben BD in verband gebracht met erfelijke mutaties, maar recente genomische studies richten zich nu op somatische mozaïekvarianten – nieuwe mutaties die verschijnen tijdens ontwikkelingsstadia – als een ander mogelijk mechanisme achter psychiatrische stoornissen zoals BD.
In een nieuwe studie gepubliceerd in Moleculaire psychiatrie Op 30 mei 2023 onderzocht een team van onderzoekers onder leiding van universitair hoofddocent Masaki Nishioka van Juntendo University, Japan, de relatie tussen mozaïekvarianten en BD-risico. Het onderzoeksteam bestond uit Dr. Tadafumi Kato, ook van Juntendo University, en Dr. Atsushi Takata van het RIKEN Centrum voor Hersenwetenschap.
“De meeste analyses die de genetische mechanismen van BD onderzoeken, omvatten het extraheren van informatie uit mutaties die door alle patiëntencellen worden gedeeld. De novo mozaïekmutaties of somatische mutaties, die tijdens de ontwikkeling ontstaan, worden echter niet in alle cellen gedeeld.
“We weten heel weinig over hoe deze mutaties ziekten zoals BD beïnvloeden. Daarom veronderstelden we voor onze studie dat schadelijke de novo mozaïekvarianten (mDNV’s) in genen geassocieerd met ontwikkelingsstoornissen een rol kunnen spelen in de pathologie van BD, “legt Dr. Nishioka uit.
Het team rekruteerde 235 deelnemers met BD en 39 controledeelnemers zonder psychiatrische stoornissen. Ze verzamelden bloed- of speekselmonsters van de deelnemers en analyseerden het DNA dat uit deze monsters was geëxtraheerd met behulp van deep exome sequencing (DES) om mozaïekvarianten te detecteren die tijdens de vroege ontwikkeling ontstonden.
Deelnemers met BD hadden mozaïekvarianten verrijkt met genen die verantwoordelijk zijn voor het veroorzaken van ontwikkelingsstoornissen (DD) en autismespectrumstoornis (ASS). Bovendien waren de eiwitten gecodeerd door de DD/ASD-genen en de eiwitten van de mozaïekvarianten nauw verwant en hadden ze meer eiwit-eiwitinteracties dan verwacht.
Verrassend genoeg vond het team ook significante heteroplasmatische mutaties (een andere klasse van mozaïekvarianten) in mitochondriale tRNA-genen van BD-deelnemers. Ter referentie: van sommige tRNA-mutaties is bekend dat ze pathogeen zijn voor andere ziekten.
In feite hadden twee deelnemers met mitochondriale tRNA-mutaties terugkerende m.3243 A> G-varianten, waarvan bekend is dat ze belangrijke oorzakelijke varianten zijn voor mitochondriale ziekten, MELAS, wat een ernstige neurologische ontwikkelingsstoornis is.
Deze bevinding vormt een aanvulling op andere onderzoeken die hebben aangetoond dat patiënten met mitochondriale aandoeningen vaak symptomen van een bipolaire stoornis of schizofrenie vertonen.
Bovendien waren beide sets van schadelijke mozaïekvarianten – mDNV’s en mitochondriale tRNA-varianten – afwezig of zelden waargenomen bij controledeelnemers. Deze resultaten suggereren dat de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan DD / ASS ook op een gecompromitteerde manier kunnen bijdragen aan BD door middel van mozaïekmutaties.
Bovendien suggereren ze dat mitochondriale tRNA-varianten in verband kunnen worden gebracht met BD, ondanks het feit dat de patiënt geen duidelijke symptomen van mitochondriale ziekten vertoont.
Met deze studie tonen de onderzoekers aan dat mozaïekmutaties, met name die in genen voor neurologische ontwikkelingsstoornissen en mitochondriale tRNA-genen, mogelijk betrokken zijn bij de pathofysiologie van BD. Dr. Nishioka is bemoedigd door wat de bevindingen van hun studie betekenen voor wetenschappers die onderzoek doen naar moleculaire pathologieën bij neuropsychiatrische ziekten.
Hij concludeert: “Ons onderzoek werpt een nieuw licht op de genetische architectuur van BD en geeft meer inzicht in de pathologische bijdrage van mozaïekvarianten aan ziekten bij de mens.
“Dit zou mogelijk de weg kunnen banen en nieuw onderzoek kunnen versnellen om effectievere precisiegeneeskunde te ontwikkelen voor de behandeling van BD en andere psychiatrische stoornissen.”
Over dit nieuws over genetica en bipolaire stoornisonderzoek
Auteur: Yoshitaka Nakashima
Bron: Juntendo-universiteit
Contact: Yoshitaka Nakashima – Juntendo-universiteit
Afbeelding: Afbeelding gecrediteerd aan Neuroscience News
Originele onderzoek: Vrije toegang.
“Deep exome sequencing identificeert verrijking van schadelijke mozaïekvarianten in genen voor neurologische ontwikkelingsstoornissen en mitochondriale tRNA-regio’s bij bipolaire stoornis” door Masaki Nishioka et al. Moleculaire psychiatrie
Abstract
Diepe exome-sequencing identificeert verrijking van schadelijke mozaïekvarianten in genen voor neurologische ontwikkelingsstoornissen en mitochondriale tRNA-regio’s bij bipolaire stoornis
Bipolaire stoornis (BD) is een wereldwijd medisch probleem en treft ongeveer 1% van de bevolking met manische en depressieve episodes. Ondanks verschillende genetische studies zijn de genetische architectuur en pathogenese van BD niet volledig opgelost. Naast kiembaanvarianten worden postzygote mozaïekvarianten voorgesteld als nieuwe kandidaat-mechanismen die bijdragen aan BD.
Hier hebben we uitgebreide diepgaande exome-sequencing (DES, ~ 300 ×) en validatie-experimenten uitgevoerd om de rol van mozaïekvarianten in BD te onderzoeken met 235 BD-gevallen (194 triade-probands en 41 enkele gevallen) en 39 controles.
We vonden een verrijking van genen voor ontwikkelingsstoornissen (DD) in genen die zijn aangetast door schadelijke mozaïekvarianten in BD (Pi= 0,000552), inclusief een pathogene variant vermeld in ClinVar ARID2. Een verrijking van schadelijke mozaïekvarianten werd ook waargenomen voor genen voor autismespectrumstoornis (ASS).Pi= 0,000428).
Eiwitten gecodeerd door DD / ASD-genen met niet-synonieme mozaïekvarianten in BD vormen meer eiwit-eiwitinteractie dan verwacht, wat suggereert dat moleculaire mechanismen worden gedeeld met DD / ASD maar beperkt zijn tot een subset van cellen in BD.
We vonden ook een significante verrijking van mitochondriale heteroplasmatische varianten, een andere klasse van mozaïekvarianten, in mitochondriale tRNA-genen in BD (Pi= 0,0102).
Onder hen werden terugkerende m.3243 A> G-varianten waarvan bekend is dat ze oorzakelijk zijn voor mitochondriale ziekten, gevonden in twee niet-gerelateerde BD-probands met allelfracties van 5-12%, lager dan bij mitochondriale ziekten.
Ondanks de beperking van het gebruik van perifere weefsels, ondersteunt ons DES-onderzoek de potentiële bijdrage van schadelijke mozaïekvarianten in het nucleaire genoom die verantwoordelijk zijn voor ernstigere fenotypes, zoals DD/ASS, aan BD-risico en toont verder aan dat hetzelfde paradigma kan worden toegepast in de mitochondriaal genoom.
Deze resultaten, evenals de verrijking van heteroplasmatische mitochondriale tRNA-varianten in BD, voegen een nieuw stuk toe aan het begrip van de genetische architectuur van BD en bieden algemene inzichten in de pathologische rollen van mozaïekvarianten bij ziekten bij de mens.
