Samenvatting: Onderzoekers hebben aanzienlijke vooruitgang geboekt in het begrijpen van hoe mRNA wordt verdeeld in hersencellen. Ze ontdekten dat een eiwitcomplex genaamd FERRY Early Endosomen (EE’s) helpt mRNA naar verre delen van het neuron te transporteren.
Met behulp van cryo-elektronenmicroscopie hebben ze de structuur van FERRY opgehelderd en hoe het zich bindt aan mRNA’s. Deze bevindingen kunnen ons begrip van de neurologische aandoeningen die worden veroorzaakt door het falen van mRNA-transport verdiepen.
Basiselementen:
- Een eiwitcomplex, FERRY, ontdekt door MPI-wetenschappers, is geïdentificeerd als een kritieke component in mRNA-transport in hersencellen.
- Vroege endosomen (EE’s), voorheen onderschat, spelen een centrale rol in mRNA-distributie door op te treden als mRNA-dragers, gefaciliteerd door FERRY.
- Met behulp van cryo-elektronenmicroscopie onthulden de onderzoekers de complexe structuur van FERRY en de nieuwe bindingsmodus van RNA die betrokken is bij bepaalde neurologische aandoeningen.
Bron: Max Planck Instituut
Teams van de MPI-instituten in Dresden, Dortmund, Frankfurt am Main en Göttingen hebben hun krachten gebundeld om het eerste bewijs te verkrijgen van een eiwitcomplex dat verantwoordelijk is voor het transport van boodschapper-RNA naar neuronen.
Ver, zo dichtbij!
“Deze publicaties bieden een belangrijke vooruitgang bij het ophelderen van de mechanismen die de mRNA-distributie in hersencellen bepalen”, zegt Marino Zerial. Cellen produceren vitale eiwitten met behulp van mRNA als blauwdruk en ribosomen als 3D-printers.
“Hersencellen hebben echter een logistieke uitdaging te overwinnen: een boomachtige vorm met takken die centimeters in de hersenen kunnen reiken.
“Dit betekent dat duizenden mRNA’s weg van de kern moeten worden getransporteerd, wat vergelijkbaar is met de logistieke inspanning van het correct bevoorraden van de supermarkt van een heel land”, zegt Jan Schuhmacher, eerste auteur van het onderzoek.
Tot nu toe hebben onderzoekers de rol van de drager toegeschreven aan bolvormige compartimenten in de cel, late endosomen genoemd. MPI-wetenschappers beweren echter dat een andere vorm van de compartimenten, genaamd Early Endosomen (EE’s), ook geschikt zijn als mRNA-dragers, vanwege hun vermogen om in beide richtingen te reizen langs intracellulaire wegennetwerken.
In de eerste publicatie, geleid door Marino Zerial van MPI Dresden, ontdekten de wetenschappers de functie van een eiwitcomplex dat ze FERRY noemden (Five-subunit Endosomal Rab5 en RNA/ribosoom intermediairY).
In neuronen bindt FERRY zich aan EE’s en functioneert het op dezelfde manier als een ketting tijdens transport: het interageert rechtstreeks met mRNA en verankert het aan EE’s, die daardoor vrachtdragers worden voor mRNA-transport en distributie in hersencellen.
Complexe details
Maar hoe bindt FERRY aan mRNA? Dat is wanneer het team van Stefan Raunser van MPI Dortmund in het spel komt.
In de tweede publicatie, Dennis Quentin et al. gebruikte cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM) om de structuur van FERRY af te leiden en de moleculaire kenmerken waardoor het complex kan binden aan zowel EE’s als mRNA.
FERRY’s nieuwe 3D-atoommodel, met een resolutie van 4 Ångstroms, toont een nieuwe manier van RNA-binding, waarbij coiled-coil-domeinen betrokken zijn. De wetenschappers legden ook uit hoe bepaalde genetische mutaties het vermogen van FERRY om mRNA te binden beïnvloeden, wat leidt tot neurologische aandoeningen.
“Ons onderzoek legt de basis voor een beter begrip van neurologische aandoeningen veroorzaakt door falen van mRNA-transport of -distributie, wat ook kan leiden tot de identificatie van therapeutisch relevante doelen”, zegt Raunser.
Over dit nieuws over genetica en neurowetenschappelijk onderzoek
Auteur: Johann Jarzombek
Bron: Max Planck Instituut
Contact: Johann Jarzombek – Max Planck Instituut
Afbeelding: Afbeelding gecrediteerd aan Neuroscience News
Originele onderzoek: Vrije toegang.
“Structurele basis van mRNA-binding door het menselijke FERRY Rab5-effectorcomplex” door Stefan Raunser et al. Moleculaire cel
Abstract
Structurele basis van mRNA-binding door het menselijke FERRY Rab5-effectorcomplex
Betere tijden
- FERRY koppelt mRNA aan vroege endosomen in transcripttransport over lange afstand
- Unieke klemachtige architectuur van het FERRY Rab5 pentameer effectorcomplex
- De complexe RNA-bindende interface omvat voornamelijk flexibele coiled-coil-gebieden van Fy-2
- Met neurologische aandoeningen geassocieerde mutaties beïnvloeden de binding van Rab5 en de FERRY-assemblage
Samenvatting
Het FERRY Rab5 pentamere effectorcomplex is een moleculaire link tussen mRNA en vroege endosomen in de intracellulaire distributie van mRNA.
Hier bepalen we de cryo-EM-structuur van menselijke FERRY. Het onthult een unieke klemachtige architectuur die in geen enkel opzicht lijkt op bekende Rab-effectorstructuren.
Een combinatie van functionele en mutatiestudies onthult dat hoewel de Fy-2 C-terminale coiled-coil fungeert als een bindend domein voor Fy-1/3 en Rab5, beide coiled-coils en Fy-5 overeenkomen om mRNA te binden.
Fy-2 afkappende mutaties bij patiënten met neurologische aandoeningen beïnvloeden de binding van Rab5 of de assemblage van het FERRY-complex. Fy-2 dient dus als een ketting die alle vijf complexe subeenheden verbindt en bemiddelt via Rab5 in associatie met mRNA en vroege endosomen.
Onze studie biedt mechanistische inzichten in mRNA-transport over lange afstand en toont aan dat de specifieke architectuur van FERRY nauw verband houdt met een voorheen niet-gekarakteriseerde manier van RNA-binding, waarbij coiled-coil-domeinen betrokken zijn.
