Reumatoïde artritis is een chronische auto-immuunziekte die voornamelijk de gewrichten aantast en pijn, stijfheid en zwelling veroorzaakt. Het treedt op wanneer het immuunsysteem per ongeluk de eigen weefsels van het lichaam aanvalt, wat leidt tot ontsteking en schade aan gewrichten en andere organen.
Een team onderzoekers van OU heeft een eiwitcomplex ontdekt dat een sleutelrol speelt bij de ontwikkeling van reumatoïde artritis. Bovendien tonen hun bevindingen aan dat celastrol, de werkzame stof die in een medicinaal kruid wordt aangetroffen, ziekteprogressie effectief voorkomt door dit eiwitcomplex te remmen.
Het is algemeen bekend dat een sterk immuunsysteem gunstig is. Er zijn echter gevallen waarin het immuunsysteem niet goed functioneert en het lichaam van de persoon begint aan te vallen. Dit fenomeen, bekend als auto-immuniteit, is verantwoordelijk voor een aantal aandoeningen, waaronder reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn, diabetes type 1 en coeliakie. Om deze aandoeningen te bestrijden, is het absoluut noodzakelijk om de onderliggende mechanismen bloot te leggen die hun ontwikkeling in gang zetten.
In een recent gepubliceerde studie in Wetenschap Immunologie, trachtte een team van onderzoekers van de Universiteit van Osaka deze leemte in ons begrip op te vullen. Ze hebben een eiwitcomplex geïdentificeerd dat een rol speelt bij het versnellen van reumatoïde artritis. Dit complex bestaat uit twee eiwitten, namelijk COMMD3 en COMMD8. Bovendien ontdekten ze dat celastrol, een verbinding die wordt geëxtraheerd uit de wortel van een medicinale plant die gewoonlijk wordt aangeduid als ‘The Thunder God vine’, een effectieve remmer is van het COMMD3/8-complex.
In silico-modellering van het celastrol-bindende COMMD3/8-complex. Krediet: 2023 Shirai et al., Science Immunology
“We hadden eerder aangetoond dat het COMMD3/8-complex de humorale immuunrespons versterkt, maar zijn rol bij auto-immuunziekten bleef onduidelijk”, zegt Kazuhiro Suzuki, senior auteur. Het team creëerde een muismodel waarin de expressie van COMMD3 kan worden uitgeschakeld. “Het verwijderen van COMMD3 resulteert in de degradatie van COMMD8 en dientengevolge het verdwijnen van het COMMD3/8-complex”, legt Taiichiro Shirai, hoofdauteur van de studie, uit.
Afwezigheid van het COMMD3/8-complex resulteerde in een verminderde humorale immuunrespons.
“Het aantal antilichaamproducerende cellen nam af, wat suggereert dat het COMMD3/8-complex een belangrijke rol speelt in de auto-immuunrespons”, zegt Taiichiro Shirai.
Vervolgens gebruikten de onderzoekers een muismodel van reumatoïde artritis. Ze onderdrukten de COMMD3-expressie zodra de muizen de eerste symptomen vertoonden. Op deze manier werd de ziekteprogressie gestopt, wat aangeeft dat het COMMD3/8-complex de auto-immuunrespons bevordert.
Effecten van COMMD3 / 8-complexdeficiëntie (A) en behandeling met celastrol (B) op ziekteprogressie in een muismodel van reumatoïde artritis. Krediet: 2023 Shirai et al., Science Immunology
“Toen we eenmaal het belang van het complex bij auto-immuniteit hadden vastgesteld, gingen we op zoek naar een verbinding die de vorming van het complex zou kunnen beïnvloeden”, legt Kazuhiro Suzuki uit. “Onze chemische screening identificeerde celastrol als de krachtigste remmer van het COMMD3/8-complex.”
Celastrol is een actieve stof uit Tripterygium wilfordii, een geneeskrachtig kruid waarvan bekend is dat het ontstekingsremmende eigenschappen heeft, hoewel het werkingsmechanisme niet volledig is opgehelderd. De studie toonde aan dat celastrol covalent bindt aan COMMD3 en de vorming van het COMMD3/8-complex voorkomt, waardoor de antilichaamrespons wordt verminderd en de progressie van reumatoïde artritis in het muismodel wordt voorkomen.
Omdat het COMMD3/8-complex centraal staat in de pathogenese van RA en de progressie van auto-immuniteit in het algemeen, is het een veelbelovend therapeutisch doelwit voor auto-immuunziekten, en celastrol is een bijzonder opwindende aanjager voor de ontwikkeling van therapieën tegen RA en andere auto-immuunziekten in toekomst.
Referentie: “Celastrol onderdrukt humorale immuunresponsen en auto-immuniteit door zich te richten op het COMMD3/8-complex” door Taiichiro Shirai, Akiko Nakai, Emiko Ando, Jun Fujimoto, Sarah Leach, Takao Arimori, Daisuke Higo, Floris J. van Eerden Tulyeu, Janyerk -Chen Liu, Daisuke Okuzaki, Masanori A. Murayama, Haruhiko Miyata, Kazuto Nunomura, Bangzhong Lin, Akiyoshi Tani, Atsushi Kumanogoh, Masahito Ikawa, James B. Wing, Daron M. Standley, Junichi Takagi en Kazuhiro Suzuki, 23 maart, 2013. Wetenschap Immunologie.
DOI: 10.1126/sciimmunol.adc9324
De studie werd gefinancierd door de Japan Society for the Promotion of Science, het Japan Medical Research and Development Agency, het Japan Science and Technology Agency, de Takeda Science Foundation, de KANAE Foundation en Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.
